Tesamorelina Aprobado por la FDA
Egrifta — Análogo de GHRH de Longitud Completa
La tesamorelina (Egrifta) es un análogo sintético de la GHRH(1-44) de longitud completa, modificado con ácido trans-3-hexenoico, aprobado por la FDA para reducir la grasa abdominal visceral en pacientes infectados por el VIH con lipodistrofia. A diferencia de los análogos truncados de la GHRH (Sermorelina), conserva los 44 aminoácidos de la GHRH nativa para lograr la máxima interacción con el receptor hipofisario. También se ha estudiado para la mejora cognitiva en adultos mayores y la NAFLD. Grado de Evidencia: A.
Descripción General
La tesamorelina fue desarrollada por Theratechnologies (Canadá) como un análogo de la GHRH para la lipodistrofia asociada al VIH, una afección en la que la terapia antirretroviral provoca una acumulación excesiva de grasa visceral. La modificación (ácido trans-3-hexenoico en el grupo alfa-amino) protege contra la escisión por DPP-4 al tiempo que preserva la actividad completa de unión al GHRHR.
Los ensayos de Fase III IGLARIFY demostraron una reducción del 15–20% del tejido adiposo visceral (VAT) a lo largo de 26 semanas frente al placebo en la lipodistrofia por VIH, con mejoras en los triglicéridos y en la imagen corporal reportada por los pacientes. Los efectos se mantuvieron durante 52 semanas de tratamiento continuo, pero se revirtieron tras la interrupción, lo que establece la necesidad de una terapia continua.
Más allá de su indicación aprobada, la tesamorelina está siendo investigada para la NAFLD/NASH (enfermedad del hígado graso no alcohólico) y el envejecimiento cognitivo. Un ensayo controlado aleatorizado (RCT) de referencia de 20 semanas mostró mejoras significativas en la memoria verbal y la función ejecutiva en adultos mayores cognitivamente normales, un hallazgo con implicaciones sustanciales para las intervenciones en el eje de la GH durante el envejecimiento.
Mecanismo de Acción
La tesamorelina activa el GHRHR en los somatótrofos de la hipófisis anterior con la misma potencia que la GHRH nativa de longitud completa, estimulando la síntesis de GH y la secreción pulsátil. El momento de la inyección diaria aprovecha la arquitectura fisiológica del pulso de GH: la tesamorelina amplifica el pulso de la madrugada en lugar de generar una elevación sostenida, preservando los patrones pulsátiles de señalización de la GH.
El tejido adiposo visceral es particularmente sensible a los efectos lipolíticos de la GH: el VAT expresa una mayor densidad de receptores de GH que la grasa subcutánea y responde preferentemente a la lipólisis estimulada por la GH mediante la activación de la HSL. Esto explica por qué las intervenciones en el eje de la GH (tesamorelina, la propia GH) producen una reducción desproporcionada de la grasa visceral frente a la subcutánea.
Los efectos cognitivos pueden estar mediados por la señalización del IGF-1 en el hipocampo: el IGF-1 promueve la neurogénesis, la plasticidad sináptica y la expresión de BDNF. La elevación moderada del IGF-1 por la tesamorelina (dentro del rango fisiológico) puede restaurar las disminuciones de la señalización del IGF-1 hipocampal relacionadas con la edad, lo que explica las mejoras observadas en la memoria verbal.
Protocolo de Investigación A
| Parámetro | Aprobado por la FDA | Investigación (Fuera de Indicación) |
|---|---|---|
| Dosis | 2 mg/day | 2 mg/day |
| Frecuencia | Una vez al día | Una vez al día |
| Vía | SubQ (abdomen) | SubQ (abdomen) |
| Momento | Antes de acostarse | Por la noche en ayunas |
| Duración | 26+ semanas continuas | 12–26 semanas |
Notas
- Los efectos sobre la grasa visceral se revierten tras la interrupción: se requiere un uso continuo a largo plazo para mantener los beneficios
- Vigilar la glucosa en ayunas y la HbA1c (resistencia leve a la insulina)
- Almacenar los viales liofilizados a temperatura ambiente; mezclar inmediatamente antes de usar (diluyente incluido)
Efectos Secundarios y Seguridad
- Reacciones en el lugar de la inyección (enrojecimiento, dolor): el evento adverso más común en los ensayos
- Edema periférico: retención de líquidos relacionada con la GH
- Artralgia / dolor articular: efecto del IGF-1 elevado
- Resistencia leve a la insulina: glucosa en ayunas +0.4 mmol/L en los ensayos
- Náuseas (poco frecuentes, ~4%)
- Sin eventos adversos cardiovasculares significativos en los datos de Fase III
Contraindicaciones
- Neoplasia maligna activa o antecedentes de tumores hipofisarios
- Embarazo (los datos en animales sugieren riesgo)
- Acromegalia o IGF-1 basal elevado
- Diabetes no controlada (riesgo de resistencia a la insulina)
Evidencia Clínica
N=412. RCT de Fase III. La tesamorelina 2 mg/day redujo la grasa visceral en un 15.2% frente al +5% del placebo a las 26 semanas. Mejoras significativas en los triglicéridos y la satisfacción de los pacientes. Condujo a la aprobación por la FDA (Egrifta).
RCT de 20 semanas, N=152 adultos mayores cognitivamente normales. La tesamorelina 2 mg/day mejoró significativamente la memoria verbal (Test de Aprendizaje Verbal Auditivo de Rey) y la función ejecutiva frente al placebo, con tamaños del efecto comparables a los de las intervenciones cognitivas tempranas.
Se documentó que la tesamorelina 2 mg/day redujo el contenido de grasa hepática en ~35% frente al placebo a lo largo de 6 meses en adultos infectados por el VIH con NAFLD, lo que aporta evidencia de aplicación hepática más allá de la grasa visceral.
Recomendaciones de Combinación
| Compañero de Combinación | Sinergia |
|---|---|
| Ipamorelina | Cebado de GHRH (Tesamorelina) + activación de GHSR (Ipamorelina) para un pulso de GH potenciado |
| AOD-9604 | Pulso de GH impulsado por GHRH + lipólisis dirigida por receptores beta-3 AR |
| Semaglutida compuesta | Supresión del apetito por GLP-1 + reducción de grasa visceral mediada por GHRH |
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