Dihexa
Potente péptido agonista del receptor HGF/MET derivado de la angiotensina IV, con una potencia aproximadamente 7 órdenes logarítmicos mayor que la del factor de crecimiento de hepatocitos. Promueve la sinaptogénesis, la conectividad neuronal y la mejora cognitiva en modelos animales de neurodegeneración. Único entre los péptidos por su biodisponibilidad oral.
Resumen General
Propiedades Clave
| Propiedad | Valor |
|---|---|
| Nombre químico | PNB-0408 |
| Peso molecular | ~600 Da |
| Penetración de la BHE | Sí (lipofílico) |
| Biodisponibilidad oral | Sí (único entre los péptidos) |
| Diana principal | RTK HGF/MET |
| Origen | Derivado de la angiotensina IV |
| Estado | Solo Experimental |
Aplicaciones Cognitivas
| Aplicación | Evidencia |
|---|---|
| Modelo de Alzheimer | C+ — Roedor |
| Deterioro de la memoria por la edad | C+ — Roedor |
| Lesión cerebral traumática | C+ — Roedor |
| Sinaptogénesis | C+ — In vitro + animal |
| Mejora cognitiva (sanos) | Sin datos |
Biodisponibilidad Oral — Una Excepción entre los Péptidos
Por Qué Dihexa Puede Tomarse por Vía Oral
La mayoría de los péptidos se degradan por las proteasas gastrointestinales antes de su absorción. La actividad oral de Dihexa resulta de varias características estructurales: su pequeño tamaño (~600 Da), la modificación con ácido N-hexanoico (ácido graso) en el extremo N-terminal que aumenta la lipofilicidad, y una amida C-terminal que incrementa la estabilidad. Estas propiedades permiten una absorción gastrointestinal parcial y la penetración en el SNC, similar a la de las moléculas pequeñas liposolubles, a pesar de su identidad peptídica. Compárese con MK-677 (también activo por vía oral gracias a una estabilidad diseñada) frente a BPC-157 (actividad oral debatida, molécula grande).
Administración Oral
| Parámetro | Valor |
|---|---|
| Rango de dosis | 10–40 mg/día |
| Forma | Disuelto en aceite o en cápsula |
| Momento | Por la mañana, en ayunas o con alimentos |
| Notas | La dosis más alta compensa el efecto de primer paso; la vía más cómoda |
Administración Intranasal
| Parámetro | Valor |
|---|---|
| Rango de dosis | 1–5 mg/día |
| Preparación | Disuelto en mezcla de solución salina/DMSO |
| Momento | Por la mañana, en posición erguida |
| Notas | Vía directa olfatoria-SNC; se requiere menor dosis; administración más directa |
Mecanismo de Acción
Vía HGF/MET
| Paso | Acción |
|---|---|
| 1. Potenciación de HGF | Dihexa se une a HGF, aumenta la afinidad por MET |
| 2. Activación de MET | Autofosforilación de RTK, formación de dímeros |
| 3. PI3K/Akt | Supervivencia neuronal, activación de mTOR |
| 4. MAPK/ERK | Síntesis de proteínas sinápticas, soporte de LTP |
| 5. Sinaptogénesis | Formación y estabilización de nuevas espinas dendríticas |
| 6. Efecto cognitivo | Mejora de la consolidación de la memoria y la evocación |
Efectos Cognitivos Descendentes
| Efecto | Evidencia en Modelo |
|---|---|
| Reversión de la amnesia por escopolamina | Rata — dependiente de la dosis |
| Mejora de la memoria espacial (MWM) | Modelo de ratón con Alzheimer |
| Aumento de la densidad sináptica | Histología del hipocampo |
| Regulación al alza de BDNF | Secundaria a la activación de MET |
| Reducción de la patología de β-amiloide | Tendencia en modelos de ratón con EA |
Protocolo de Investigación
Protocolo de Dosificación por Vía
| Protocolo | Dosis | Vía | Frecuencia | Ciclo |
|---|---|---|---|---|
| Oral Conservador | 10 mg/día | Oral | Una vez al día | 4 semanas activo, 2 de descanso |
| Oral Estándar | 20–30 mg/día | Oral | Una vez al día | 4–8 semanas activo, 4 de descanso |
| Oral Alto | 40 mg/día | Oral | Una vez al día | 4 semanas máximo |
| Intranasal Bajo | 1 mg/día | Intranasal | Una vez al día | 4–8 semanas activo, 4 de descanso |
| Intranasal Estándar | 3–5 mg/día | Intranasal (dividido) | 2× al día | 4 semanas activo, 4 de descanso |
Guía de Preparación Intranasal
| Paso | Acción |
|---|---|
| 1. Disolver | Disolver el polvo de Dihexa en DMSO mínimo (20–30%) |
| 2. Diluir | Añadir solución salina sin conservantes hasta la concentración objetivo (p. ej., 5 mg/mL) |
| 3. Filtrar | Filtro de jeringa de 0.2 µm hacia un frasco de spray nasal estéril |
| 4. Dosificar | 1–2 pulverizaciones por fosa nasal; pulverización típica = 0.1 mL |
| 5. Almacenar | Refrigerar a 2–8°C, usar dentro de los 30 días |
Nota: El DMSO como codisolvente aumenta la absorción, pero puede causar irritación nasal. Algunos investigadores usan mezclas de PEG-400/solución salina como alternativas.
Calculadora de Reconstitución
Calcula los volúmenes de dosis para la preparación líquida intranasal u oral.
Efectos Secundarios y Perfil de Seguridad
Evidencia Clínica
La base de evidencia de Dihexa es predominantemente preclínica, proveniente del grupo de la Universidad Estatal de Washington. No se han publicado ni completado ensayos clínicos registrados en humanos a fecha de abril de 2026.
| Estudio | Hallazgo Clave | Grado |
|---|---|---|
| McCoy et al. 2013PMID 23108117 | Dihexa revirtió déficits cognitivos en ratas tratadas con escopolamina; más potente que HGF por ~7 unidades logarítmicas en un ensayo de sinaptogénesis | C+ — Animal |
| Bhatt et al. 2014Relacionado — grupo WSU | Mejoró el aprendizaje espacial en ratas envejecidas con deterioro cognitivo; aumento de la densidad sináptica hipocampal confirmado por histología | C+ — Animal |
| Benoist et al. 2014Relacionado — revisión de MET | Confirmó el receptor MET como mediador clave de la sinaptogénesis en el hipocampo; valida la biología de la diana | B — Revisión mecanística |
| Wright et al. 2013PMID 23684466 | Los miméticos de HGF intranasales penetraron en el SNC y mejoraron los resultados en un modelo de LCT en ratas; respalda el fundamento de la administración intranasal | C+ — Animal |
No se encontraron ensayos clínicos completados en humanos en ClinicalTrials.gov para Dihexa a fecha de abril de 2026. El compuesto no ha avanzado a estudios IND o de Fase 1.
Estrategias de Combinación
Dihexa actúa sobre la sinaptogénesis estructural a través de HGF/MET. Los compañeros de combinación cognitiva suelen actuar mediante vías complementarias — BDNF/TrkB, modulación de neurotransmisores o neuroprotección.
Preguntas Frecuentes
¿Qué es Dihexa y cómo mejora la cognición?
Dihexa es un péptido pequeño (análogo de HGF) que activa la tirosina quinasa del receptor MET con una potencia ~10 millones de veces mayor que la del propio HGF. La activación de MET impulsa la sinaptogénesis — formación de nuevas espinas dendríticas y sinapsis — en las neuronas hipocampales, lo que subyace al aprendizaje y la memoria. Los modelos animales muestran reversión de la amnesia por escopolamina y de los déficits cognitivos de tipo Alzheimer.
¿Cuál es el protocolo de dosificación típico de Dihexa?
Las dosis extrapoladas para investigación humana oscilan entre 10–40 mg/día por vía oral o 1–5 mg/día por vía intranasal. Las dosis orales son más altas para considerar las posibles pérdidas gastrointestinales/de primer paso. Los ciclos típicos son de 4–8 semanas con periodos de descanso iguales. Estas son extrapolaciones de investigadores a partir de datos en animales — ningún dato farmacocinético humano valida ninguna dosis específica.
¿Puede tomarse Dihexa por vía oral a diferencia de la mayoría de los péptidos?
Sí. El pequeño tamaño de Dihexa (~600 Da) y su modificación lipofílica con ácido N-hexanoico permiten la absorción gastrointestinal y la penetración de la barrera hematoencefálica, a diferencia de péptidos más grandes como BPC-157 o GHK-Cu. Esto hace factible la dosificación oral, similar a MK-677. Las dosis orales más altas (frente a las intranasales) compensan el posible metabolismo de primer paso.
¿Cuál es la principal preocupación de seguridad con Dihexa?
La principal preocupación es el riesgo oncogénico: MET es un protooncogén sobreexpresado en múltiples cánceres. El potente agonismo de MET podría, en teoría, promover la proliferación de células premalignas. No se reportaron efectos tumorigénicos en estudios en animales a dosis cognitivas, pero los datos de seguridad a largo plazo y en humanos están completamente ausentes. Las personas con antecedentes de cáncer no deben usar Dihexa.
¿Cómo se compara Dihexa con Semax para la mejora cognitiva?
Semax (fragmento de ACTH) actúa principalmente a través de BDNF/TrkB y la modulación de neurotransmisores para la mejora cognitiva funcional, con datos de ensayos clínicos rusos en humanos. Dihexa actúa mediante la sinaptogénesis estructural (nuevas sinapsis) a través de HGF/MET, produciendo potencialmente cambios estructurales más duraderos, pero solo con datos preclínicos. Son complementarios, no redundantes, y pueden combinarse.
