MK-677 (Mesilato de Ibutamoren) Grado de Evidencia: B+
El MK-677 (Ibutamoren) es un secretagogo de hormona de crecimiento no peptídico, oralmente activo, que actúa como un potente agonista del receptor de grelina (GHSR1a). A diferencia de los péptidos secretagogos de GH inyectables como GHRP-6, GHRP-2 o ipamorelin, el MK-677 es un compuesto de molécula pequeña que puede tomarse por vía oral, proporcionando una elevación sostenida de los niveles de hormona de crecimiento (GH) y del factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1) durante hasta 24 horas a partir de una única dosis diaria.
Desarrollado originalmente por Merck como un posible tratamiento para la deficiencia de hormona de crecimiento, la sarcopenia y la osteoporosis en poblaciones de edad avanzada, el MK-677 ha sido estudiado en múltiples ensayos clínicos que involucran a cientos de participantes durante periodos de hasta 2 años. Si bien nunca fue aprobado como producto farmacéutico, sus datos clínicos proporcionan una base de evidencia relativamente sólida para un compuesto de investigación, y sigue siendo uno de los secretagogos orales de GH más ampliamente estudiados.
El MK-677 eleva la GH a través de la misma vía fisiológica que la grelina endógena —la liberación pituitaria pulsátil— en lugar de proporcionar GH exógena. Esto significa que preserva el patrón natural de secreción de GH con una amplitud de pulso amplificada. Se ha documentado una elevación promedio de IGF-1 del 40-89 % en todos los ensayos clínicos, con efectos sostenidos durante la administración crónica.
Tabla de Contenidos
Resumen General
El MK-677, también conocido como ibutamoren o mesilato de ibutamoren (anteriormente designado L-163,191), es un compuesto no peptídico derivado de la espiropiperidina desarrollado por Merck Research Laboratories en la década de 1990. Imita la acción de la hormona del hambre endógena grelina al unirse y activar el receptor secretagogo de hormona de crecimiento tipo 1a (GHSR1a), también conocido como el receptor de grelina, en el hipotálamo y la glándula pituitaria [1].
El principal efecto farmacológico del compuesto es estimular la liberación pulsátil de hormona de crecimiento desde la glándula pituitaria anterior. Una única dosis oral de 25 mg típicamente aumenta los niveles máximos de GH de 2 a 5 veces, y la administración crónica eleva los niveles de IGF-1 en un 40-89 % dependiendo de la población estudiada y la duración del tratamiento [2][3]. De manera crítica, el MK-677 no suprime el eje hipotálamo-pituitario: amplifica el patrón natural de pulsatilidad de GH en lugar de reemplazarlo, y los mecanismos de retroalimentación negativa permanecen intactos.
El MK-677 fue investigado por Merck en ensayos clínicos para la deficiencia de hormona de crecimiento en ancianos, la sarcopenia (pérdida muscular relacionada con la edad), la osteoporosis (preservación de la densidad mineral ósea) y la disfunción metabólica relacionada con la obesidad. Se completaron múltiples ensayos de Fase II, pero el compuesto nunca avanzó a la Fase III ni se presentó para aprobación regulatoria, probablemente debido a preocupaciones sobre la resistencia a la insulina y a criterios de eficacia insuficientes para indicaciones específicas.
A pesar de no haber recibido nunca aprobación farmacéutica, el MK-677 cuenta con una de las bases de evidencia clínica más sólidas de cualquier compuesto de investigación. Con frecuencia se clasifica como un "SARM" en la comunidad de investigación, aunque esto es técnicamente incorrecto: no tiene interacción con los receptores de andrógenos. Su biodisponibilidad oral, su dosificación una vez al día y su perfil de seguridad bien caracterizado a partir de ensayos clínicos lo han convertido en uno de los secretagogos de GH más ampliamente estudiados en entornos de investigación.
Mecanismo de Acción
El MK-677 se une y activa el receptor secretagogo de hormona de crecimiento tipo 1a (GHSR1a) en el hipotálamo y la glándula pituitaria. Este receptor es la misma diana que la grelina endógena. La activación desencadena la señalización acoplada a la proteína Gq/11, lo que conduce a la activación de la fosfolipasa C, la liberación de calcio mediada por IP3 desde los almacenes intracelulares y la posterior liberación de GH desde los somatótrofos pituitarios. La señal imita el pulso natural de grelina, amplificando la secreción de GH sin alterar el patrón pulsátil [1][4].
A diferencia de la GH exógena (que proporciona un perfil de GH plano y no fisiológico), el MK-677 amplifica la amplitud del pulso endógeno de GH de 2 a 5 veces mientras mantiene el ritmo pulsátil normal. Esto significa que los picos de GH son más altos pero se preservan los valles entre pulsos, y el perfil general de GH se asemeja más a la fisiología juvenil. Se cree que este patrón pulsátil es más relevante fisiológicamente para los efectos específicos de tejido que la exposición continua a la GH [2].
La elevación sostenida de GH a partir de la dosificación diaria de MK-677 impulsa la producción hepática del factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1). Los ensayos clínicos documentan aumentos de IGF-1 del 40-89 % por encima del valor basal con la administración crónica. El IGF-1 media muchos de los efectos anabólicos de la GH, incluyendo la síntesis de proteínas, la mineralización ósea y la proliferación celular. La elevación de IGF-1 se mantiene durante toda la duración del uso de MK-677 sin evidencia de desensibilización [3].
Como agonista del receptor de grelina, el MK-677 activa las vías estimulantes del apetito en el hipotálamo (neuronas NPY/AgRP). Esto resulta en un aumento del hambre y de la ingesta calórica, particularmente durante las primeras semanas de uso. Adicionalmente, la activación del receptor de grelina influye en la arquitectura del sueño (promoviendo etapas de sueño más profundas), la regulación del cortisol y la motilidad gástrica [5].
La elevación de GH tiene efectos antagonistas bien caracterizados sobre la señalización de la insulina. La elevación de GH inducida por el MK-677 puede causar resistencia a la insulina dependiente de la dosis, evidenciada por el aumento de los niveles de glucosa e insulina en ayunas en los ensayos clínicos. Esta es una consecuencia directa de los efectos metabólicos antiinsulínicos de la GH (promoción de la lipólisis, producción hepática de glucosa, reducción de la captación periférica de glucosa) y representa la principal preocupación de seguridad con el uso crónico [3][6].
Cronología de Investigación
Descubrimiento y caracterización inicial. Merck Research Laboratories identifica el MK-677 (L-163,191) como un potente secretagogo de GH oralmente activo. Las primeras publicaciones demuestran la biodisponibilidad oral y las propiedades elevadoras de GH en modelos animales.
Primeros estudios en humanos. Chapman et al. (1996) publican los primeros datos clínicos que muestran que el MK-677 aumenta la GH y el IGF-1 en adultos jóvenes y mayores sanos. Los estudios de dosis única y de corto plazo establecen los parámetros de dosificación y farmacocinética (PK) [2].
Estudio sobre obesidad. Svensson et al. demuestran que el MK-677 aumenta la secreción de GH, el IGF-1 y la masa libre de grasa en hombres obesos durante 8 semanas, documentando también un aumento del apetito y resistencia a la insulina [6].
Estudios de densidad ósea y composición corporal. Murphy et al. y Nass et al. investigan el MK-677 para la recuperación de fracturas de cadera y la sarcopenia relacionada con la edad. Se documentan efectos positivos sobre la masa corporal magra y los marcadores de recambio óseo [7].
Publicación del estudio crónico de 2 años. Nass et al. publican los resultados de un ensayo controlado aleatorizado de 2 años en sujetos sanos de edad avanzada. Se confirma la elevación sostenida de IGF-1 (+89 %) sin taquifilaxia. Los resultados de composición corporal y fuerza funcional fueron mixtos [3].
Investigación sobre el sueño y el metabolismo. Los estudios documentan los efectos del MK-677 sobre la arquitectura del sueño (mejora del sueño REM y de la Etapa IV), la regulación del cortisol y los parámetros metabólicos. El interés de investigación se desplaza del desarrollo farmacéutico hacia las aplicaciones de investigación.
Adopción por la comunidad de investigación. El MK-677 se utiliza ampliamente en entornos de investigación como secretagogo oral de GH. Se clasifica como un compuesto de investigación sin vía de desarrollo farmacéutico. La WADA incluye a los secretagogos de GH en la lista de sustancias prohibidas.
Evidencia Clínica Grado: B+
N=65 sujetos sanos de edad avanzada, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. 2 años de MK-677 25 mg diarios. Resultados: el IGF-1 aumentó un 89 % al año, manteniéndose a los 2 años. Los niveles de GH se restauraron a valores de adulto joven. La masa libre de grasa aumentó en 1.1 kg. No hubo mejora significativa en los criterios de fuerza funcional. La glucosa en ayunas aumentó en ~0.3 mmol/L. No se observó taquifilaxia para los efectos sobre GH/IGF-1.
N=32. Estudio cruzado de corto plazo. El MK-677 25 mg aumentó las concentraciones integradas de GH de 24 horas en un 97 % y el IGF-1 en un 55 % en sujetos de edad avanzada. El patrón de pulsatilidad de GH se mantuvo. Demostró que el MK-677 oral puede restaurar el eje GH/IGF-1 en ancianos a niveles que se aproximan a los de adultos jóvenes.
N=24 hombres obesos, tratamiento de 8 semanas. MK-677 25 mg vs placebo. Resultados: la GH de 24 h aumentó ~40 %, el IGF-1 ~40 %. La masa libre de grasa aumentó en 3.0 kg (aumento de masa magra). El peso corporal aumentó debido a la retención de líquidos y la estimulación del apetito. La glucosa en ayunas aumentó, la sensibilidad a la insulina disminuyó.
N=161 pacientes de edad avanzada tras fractura de cadera. MK-677 25 mg diarios durante 6 meses. Mejora de los niveles de IGF-1 y tendencias hacia mejores resultados funcionales, aunque los criterios primarios no alcanzaron significancia estadística. Demostró seguridad en una población anciana frágil.
Demostró que el MK-677 mejora la calidad del sueño al aumentar la duración del sueño REM y de la Etapa IV (sueño profundo). La secreción de GH durante el sueño se amplificó. Sugiere un mecanismo para la mejora subjetiva de la calidad del sueño reportada por los sujetos de investigación.
Resumen de Evidencia
| Criterio | Volumen de Evidencia | Calidad | Resultado |
|---|---|---|---|
| Elevación de GH/IGF-1 | 6+ ensayos clínicos | Alta | Consistente, aumento de IGF-1 del 40-89 % |
| Composición Corporal | 4+ ensayos | Moderada-Alta | Aumento modesto de masa magra (+1-3 kg) |
| Densidad Ósea | 2 ensayos | Moderada | Mejora de marcadores de recambio, datos de DMO limitados |
| Calidad del Sueño | 2 ensayos | Moderada | Mejora del sueño REM/Etapa IV |
| Fuerza Funcional | 2 ensayos | Moderada | Mixto / No significativo |
Dosificación y Administración
Dosificación de Investigación
| Parámetro | Conservadora | Estándar | Alta |
|---|---|---|---|
| Dosis | 10 mg/día | 25 mg/día | 50 mg/día |
| Frecuencia | Una vez al día | Una vez al día | Una vez al día |
| Duración del Ciclo | 8-12 semanas | 12-24 semanas | 8-16 semanas |
| Horario | Noche/al acostarse | Noche/al acostarse | Noche/al acostarse |
| Aumento de IGF-1 | ~20-40% | ~40-60% | ~60-89% |
Nota: 25 mg fue la dosis estándar en todos los ensayos clínicos de Merck. La dosis de 10 mg se basa en estudios de dosis-respuesta que muestran una elevación significativa de GH a dosis más bajas con menos efectos secundarios. La dosis de 50 mg fue estudiada pero mostró rendimientos decrecientes con un aumento de los efectos secundarios.
Notas de Administración
- Vía: Oral — típicamente como cápsula o solución líquida
- Horario: Una vez al día debido a su vida media de ~24 horas. La dosificación al acostarse es común para aprovechar los beneficios sobre la calidad del sueño y minimizar la estimulación del apetito durante el día
- Interacción con alimentos: Puede tomarse con o sin alimentos. Algunos protocolos sugieren la administración en ayunas para maximizar la amplitud del pulso de GH, aunque la relevancia clínica es incierta
- No requiere reconstitución: El MK-677 es una molécula pequeña, no un péptido; no requiere reconstitución ni inyección
- No requiere TPC: El MK-677 no suprime el eje HPG ni la producción de testosterona. No se necesita terapia post-ciclo
Farmacocinética
| Parámetro | Valor |
|---|---|
| Vida Media | ~4-6 horas en plasma (la duración farmacodinámica de ~24 horas respalda la dosificación una vez al día) |
| Biodisponibilidad Oral | ~60-70% |
| Tiempo hasta el Pico (Tmax) | 1-2 horas |
| Estado Estacionario | ~7 días |
| Unión a Proteínas | No bien caracterizada |
| Metabolismo | Hepático (mediado por CYP3A4) |
| Eliminación | Fecal (primaria), renal (menor) |
| Pico de GH Tras la Dosis | ~1-2 horas post-dosis |
| Estado Estacionario de IGF-1 | ~2-4 semanas de dosificación diaria |
Características Clave de la PK
- Larga vida media: La vida media de ~24 horas permite una verdadera dosificación una vez al día con ocupación sostenida del receptor. Esto distingue al MK-677 de los secretagogos de GH inyectables (GHRP-2/6, ipamorelin) que tienen vidas medias de minutos y requieren múltiples inyecciones diarias.
- Biodisponibilidad oral: Como molécula pequeña (~529 Da), el MK-677 tiene una excelente absorción oral, una ventaja importante sobre los secretagogos de GH basados en péptidos que deben inyectarse.
- Sin taquifilaxia: A diferencia de algunos secretagogos de GH que muestran una eficacia reducida con el tiempo, el MK-677 mantiene la elevación de GH/IGF-1 durante al menos 2 años de uso continuo sin desensibilización del receptor GHSR1a [3].
- Metabolismo por CYP3A4: El metabolismo hepático vía CYP3A4 sugiere posibles interacciones farmacológicas con inhibidores de CYP3A4 (ketoconazol, jugo de toronja) e inductores (rifampicina).
Efectos Secundarios y Seguridad
Efectos Comunes
- Aumento del apetito (muy común, mediado por grelina)
- Retención de líquidos / edema (común, especialmente semanas 1-4)
- Letargo o somnolencia leves
- Hormigueo/entumecimiento en las extremidades (mediado por GH)
- Rigidez articular (mediada por GH)
- Sueños vívidos / mayor profundidad del sueño
- Aumento transitorio de la glucosa en sangre en ayunas
Significativos / Dependientes de la Dosis
- Resistencia a la insulina: Elevación de la glucosa en ayunas de 0.3-0.5 mmol/L documentada en ensayos clínicos. Dependiente de la dosis y puede empeorar con el uso crónico
- Elevación de HbA1c: Aumentos modestos observados en el estudio de 2 años
- Aumento del cortisol (modesto, dentro del rango normal)
- Aumento de la prolactina (modesto, típicamente sin significancia clínica)
- Hinchazón facial (retención de líquidos)
- Síntomas similares al túnel carpiano a dosis altas
Principal Preocupación de Seguridad — Resistencia a la Insulina: El efecto adverso clínicamente más significativo del MK-677 es la resistencia a la insulina dependiente de la dosis. En el ensayo de 2 años de Nass et al., la glucosa en ayunas aumentó en ~0.3 mmol/L, y algunos sujetos desarrollaron glucosa en ayunas alterada. Las personas con prediabetes, síndrome metabólico o diabetes tipo 2 deben tener extrema precaución. Se recomienda encarecidamente el monitoreo regular de la glucosa en ayunas y la HbA1c durante cualquier protocolo de investigación [3][6].
Contraindicaciones
- Diabetes tipo 2 o prediabetes (preocupación por resistencia a la insulina)
- Cáncer activo (la GH/IGF-1 puede promover el crecimiento tumoral)
- Trastornos pituitarios (puede interferir con la regulación normal)
- Embarazo y lactancia (sin datos de seguridad)
- Uso concurrente de medicamentos para la diabetes (manejo alterado de la glucosa)
Monitoreo Requerido (Protocolos de Investigación)
| Prueba | Basal | Durante el Uso | Post-Ciclo |
|---|---|---|---|
| Glucosa en Ayunas | Requerido | Mensual | 4 semanas después |
| HbA1c | Requerido | Cada 3 meses | 3 meses después |
| IGF-1 | Recomendado | 4-8 semanas | 4 semanas después |
| Insulina en Ayunas | Recomendado | Mensual | Opcional |
| Cortisol | Opcional | Opcional | Opcional |
Combinaciones y Sinergias
| Combinación | Fundamento | Evidencia |
|---|---|---|
| BPC-157 | La elevación de GH/IGF-1 amplifica los efectos de reparación tisular del BPC-157. El MK-677 sobrerregula la expresión del GHR que el BPC-157 también tiene como diana. MK-677 oral + BPC-157 SubQ = protocolo combinado conveniente. | Moderada (teórica/mecanística) |
| TB-500 | La migración celular del TB-500 + el anabolismo mediado por GH del MK-677 proporcionan mecanismos complementarios de reparación tisular. | Baja-Moderada (teórica) |
| Ipamorelin / CJC-1295 | Combinación adicional de secretagogos de GH. GHRH (CJC-1295) + mimético de grelina (MK-677) pueden proporcionar pulsos de GH aditivos, aunque esto también aumenta los efectos secundarios. | Moderada (mecanística) |
| Berberina / Metformina | Los sensibilizadores a la insulina pueden contrarrestar los efectos de resistencia a la insulina del MK-677. Algunos protocolos de investigación combinan berberina en dosis bajas (500 mg) o metformina para mitigar el impacto sobre la glucosa. | Baja-Moderada (teórica/anecdótica) |
Estatus Regulatorio
| Jurisdicción | Estatus | Detalles |
|---|---|---|
| Estados Unidos (FDA) | No aprobado | Nunca presentado para NDA. Clasificación de químico de investigación. No es una sustancia controlada. |
| WADA | Prohibido | Listado bajo S2.5 "Secretagogos de Hormona de Crecimiento" — prohibido dentro y fuera de competición. Detectable en pruebas de orina. |
| Unión Europea | No aprobado | Químico de investigación. El estatus regulatorio varía según el estado miembro. |
| Australia (TGA) | No aprobado | Lista 4 (solo con receta para compuestos relacionados). No disponible a través de canales farmacéuticos estándar. |
| China | Fabricado | Principal fuente de síntesis de MK-677 de grado de investigación. |
Nota: El MK-677 se vende con frecuencia junto con SARMs (moduladores selectivos del receptor de andrógenos), pero NO es un SARM. No tiene interacción con los receptores de andrógenos y no suprime la testosterona. Sin embargo, está prohibido por la WADA y puede estar prohibido en entornos deportivos competitivos.
Preguntas Frecuentes
¿Es el MK-677 un esteroide o un SARM?
¿Aumenta el MK-677 la testosterona?
¿Durante cuánto tiempo se puede tomar el MK-677?
¿Provoca el MK-677 retención de líquidos?
¿A qué hora del día debe tomarse el MK-677?
Referencias
- Patchett AA, et al. "Design and biological activities of L-163,191 (MK-0677): a potent, orally active growth hormone secretagogue." Proc Natl Acad Sci USA. 1995;92(15):7001-5. PMID: 7624358
- Chapman IM, et al. "Stimulation of the growth hormone (GH)-insulin-like growth factor I axis by daily oral administration of a GH secretagogue (MK-677) in healthy elderly subjects." J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(12):4249-57. PMID: 8954023
- Nass R, et al. "Effects of an oral ghrelin mimetic on body composition and clinical outcomes in healthy older adults: a randomized trial." Ann Intern Med. 2008;149(9):601-11. PMID: 18981485
- Howard AD, et al. "A receptor in pituitary and hypothalamus that functions in growth hormone release." Science. 1996;273(5277):974-7. PMID: 8688086
- Copinschi G, et al. "Effects of a 7-day treatment with a novel, orally active, growth hormone (GH) secretagogue, MK-677, on 24-hour GH profiles, insulin-like growth factor I, and adrenocortical function in normal young men." J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(8):2776-82. PMID: 8768828
- Svensson J, et al. "Two-month treatment of obese subjects with the oral growth hormone (GH) secretagogue MK-677 increases GH secretion, fat-free mass, and energy expenditure." J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(2):362-9. PMID: 9467534
- Murphy MG, et al. "Effect of alendronate and MK-677 (a growth hormone secretagogue), individually and in combination, on markers of bone turnover and bone mineral density in postmenopausal osteoporotic women." J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(3):1116-25. PMID: 11238496
- Bach MA, et al. "Is there a role for growth hormone secretagogues in the treatment of frailty in the elderly?" Endocrine. 1997;7(2):173-7. PMID: 9549041
- Smith RG, et al. "Peptidomimetic regulation of growth hormone secretion." Endocr Rev. 1997;18(5):621-45. PMID: 9331545
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Aviso Médico: Este artículo se proporciona únicamente con fines educativos y de referencia para investigación. El MK-677 no está aprobado por ninguna agencia regulatoria para uso humano. Toda la información se deriva de investigación clínica y no debe interpretarse como orientación clínica. Consulte a un profesional sanitario calificado antes de considerar cualquier compuesto de investigación. Consulte nuestro Aviso Médico completo.
